1-(1H-피라졸-1-yl)에타논 CAS 10199-64-1

피라졸은 π-과잉 방향족 헤테로사이클입니다. 친전자성 치환 반응은 위치 4에서 우선적으로 발생하고 친핵성 공격은 위치 3과 5에서 발생합니다.

방향족 및 헤테로방향족 그룹으로 다양하게 치환된 피라졸은 수많은 생물학적 활성을 갖고 있어 특히 흥미롭습니다. 우리는 이러한 진화를 연구하고 치환된 피라졸에 접근하는 데 일반적으로 사용되는 방법을 제시할 것입니다.

히드라진 및 유사한 유도체와 카르보닐 시스템의 고리축합.
양극성 고리 첨가.
다성분 반응.
1,3-이작용성 시스템에서의 히드라진 및 그 유도체의 고리축합
치환된 피라졸을 얻기 위해 사용되는 주요 방법은 두자리 ​​친핵체로 작용하는 적절한 히드라진과 1,3-디카르보닐 화합물, 1,3-디카르보닐 유도체 또는 , -불포화 케톤.

1에서,3-디케톤
1,3-디카르보닐 화합물과 히드라진 유도체의 고리축합은 다치환 피라졸을 얻기 위한 간단하고 빠른 접근 방식입니다. 치환된 피라졸의 첫 번째 합성은 1883년 Knorr 등에 의해 수행되었습니다. 그는 -diketone 1을 히드라진 유도체와 반응시켜 두 개의 위치이성질체 2와 3을 생성했습니다.

실제로 저자들은 비양성자성 쌍극성 용매에서 1,3-디케톤과 아릴 염산염 히드라진의 고리축합이 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 극성 양성자성 용매(예: 에탄올)에서보다 더 나은 결과를 제공한다는 것을 발견했습니다. 조건을 최적화한 후 아미드 용매(DMF, NMP, DMAc) 또는 요소(DMPU, TMU)에 HCl 10N 용액을 첨가하면 탈수 단계를 가속화하여 수율을 높일 수 있습니다. 따라서 디케톤과 히드라진의 고리축합은 산성 매질에서 주변 온도의 N,N-디메틸아세트아미드에서 일어나서 우수한 수율과 우수한 위치선택성을 갖는 해당 피라졸을 생성합니다.

다양한 아릴히드라진과 4,4,4-트리플루오로-1-아릴부탄-1,3-디케톤 9의 축합으로 두 개의 이성질체 11, 12가 74~77% 수율로 생성되었습니다. 얻은 선택성은 이성질체 11에 유리하게 98:2 정도입니다. 이에 비해, 주위 온도의 에탄올에서 통상적인 조건 하에 수행된 반응은 위치이성질체의 등몰 혼합물을 제공합니다. 그럼에도 불구하고, CF3 그룹이 CH3 또는 CHF2로 대체될 때 위치 선택성 제어의 상실이 관찰됩니다. 마지막으로, 아릴 히드라진과 알킬기로 치환된 {{20}} 1,{18}}디케톤 13의 축합은 삼치환 피라졸 14 및 15를 79-89% 수율로 제공하며 모든 경우에 이성질체 15에 유리한 위치 선택성이 99.8:0.2보다 큼.

아세틸렌 케톤에서
피라졸을 형성하기 위한 아세틸렌 케톤 16의 히드라진 유도체 17의 고리축합 반응은 100년 이상 알려져 왔습니다. 그러나 이 반응으로 다시 두 개의 위치이성질체 18과 19의 혼합물이 생성됩니다.

디아세틸렌 케톤 20은 에탄올에서 페닐히드라진 5와 반응하여 두 개의 위치 이성질체 피라졸 21 및 22를 생성했습니다. 페닐히드라진을 사용하는 경우 위치 이성질체 21/22의 혼합물이 대략 3:2 비율로 생성되었습니다. 친핵체로 히드라진 수화물을 사용한 경우 위치이성질체 21만 분리되었는데, 이는 아마도 에틸 에스테르 그룹에 대한 수소 결합으로 인해 발생한 것으로 추정됩니다.

메틸히드라진(비율 27/28=93:3 ~ 97:3) 또는 아릴 히드라진(비율 28/27=87:13 ~ 99:1)을 사용할 때 관찰되는 위치선택성의 차이는 다음과 같은 사실로 설명됩니다. 메틸 그룹을 가지고 있는 질소는 훨씬 더 친핵성이고 아세틸렌 케톤의 삼중 결합에 대한 마이클 첨가에 의해 반응하고 분자 내에서 이민. 아릴 그룹으로 치환된 히드라진의 경우, 1차 아민이 가장 친핵성이고 삼중 결합에서 반응한 후 카르보닐에 대한 2차 아민의 공격이 이어질 것입니다.

비닐 케톤에서
,-에틸렌 케톤과 히드라진 유도체 사이의 고리축합 반응으로 인해 피라졸린이 합성되고 산화 후 피라졸 고리가 생성됩니다.

구리 트리플레이트 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 [bmim] 존재 하에서 p-(4-(tert-부틸)페닐)히드라진 30과 ,-에틸렌 케톤 29의 축합 (PF6)을 촉매로 사용하여 피라졸린 31에 접근합니다. 산화 후 해당 1,3,5-삼치환 피라졸 32를 얻었습니다. 이 피라졸린의 현장에서. 반응 프로토콜은 칼콘과 아릴히드라진 사이의 원팟 첨가 고리축합을 통해 1,3,5-트리아릴피라졸을 양호한 수율(약 82%)로 제공했으며, 산화 방향족화는 추가 산화 시약이 필요하지 않습니다. 촉매는 촉매 활성의 큰 손실 없이 4사이클 이상 재사용이 가능합니다.

3,5-디아릴-1H-피라졸을 과산화수소와 반응하여 α-아릴칼콘 33을 합성하여 에폭사이드 34를 생성했습니다. 그런 다음 히드라진 수화물을 첨가하면 피라졸린 중간체 35가 생성되었고 탈수를 통해 원하는 3이 생성되었습니다. ,5-디아릴-1H-피라졸 36.